Аллергия у недоношенных детей: предрасполагающие факторы и возможные клинические проявления

Украинцев С.Е.¹, Нефедов С.В.²

¹ ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, Москва
² БУ ХМАО–Югры «Сургутский клинический перинатальный центр»/p>

Контактная информация:

Украинцев Сергей Евгеньевич – научный сотрудник отдела профилактической педиатрии ФГАУ «Национальный научнопрактический центр здоровья детей» Минздрава России, Москва

E-mail: doctorsergey@mail.ru

Нефедов Сергей Вячеславович – заместитель главного врача по педиатрической помощи БУ ХМАО–Югры «Сургутский клинический перинатальный центр»

E-mail: info@surgut-kpc.ru

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 61–69.

Статья поступила в редакцию 22.05.2017. Принята в печать: 24.08.2017.

В статье рассматривается влияние недоношенности на риск, механизмы развития и особенности течения аллергических заболеваний в неонатальном периоде. Основное внимание уделено анатомо-физиологическим и иммунологическим особенностям недоношенного ребенка, предрасполагающим к развитию аллергических реакций. Приводятся описанные в научной литературе варианты течения у недоношенных детей аллергии к белкам коровьего молока, клинически схожие с некротизирующим энтероколитом.

Вопросы аллергических заболеваний у недоношенных детей чаще всего рассматриваются в плане катамнеза – в научной литературе накоплено большое количество исследований на эту тему. Большинство из них подтверждают корреляцию между недоношенностью и увеличением риска развития аллергических заболеваний в более старшем возрасте – прежде всего бронхиальной астмы [1]. Вопрос о том, являются ли эпизоды рецидивирующей бронхиальной обструкции у детей школьного возраста, родившихся недоношенными, проявлением «классической» атопической бронхиальной астмы либо они представляют собой последствия негативных событий неонатального периода (искусственная вентиляция легких в условиях незрелости структур легкого, бронхолегочная дисплазия) – тема для отдельной дискуссии. Существует научное мнение о том, что исходы нарушений в развитии легких зависят от типа, тяжести, длительности воздействия повреждающего фактора, а также возраста ребенка, в котором это повреждающее действие происходит [2], и в связи с этим рецидивы бронхиальной обструкции в катамнезе у недоношенных детей могут быть следствием травмирующих ситуаций раннего неонатального периода на фоне незрелости структур легких и не являться признаком «классической» бронхиальной астмы.

Анатомо-физиологическими особенностями, предрасполагающими к развитию пищевой аллергии у детей первых месяцев жизни (чаще всего – аллергии к белкам коровьего молока), являются повышение проницаемости эпителиального кишечного барьера, вид вскармливания, состав кишечной микробиоты, а также особенности функционирования иммунной системы. Все эти факторы у недоношенных детей значимо отличаются от детей, родившихся в срок, что не только способствует увеличению риска развития аллергии, но и предопределяет особенности клинической картины, с которой аллергия к белкам коровьего молока может протекать у этой категории детей.

Эпителиальный барьер желудочно-кишечного тракта является удивительно элегантно, но при этом сложно устроенным – единственный монослой эпителиальных клеток в норме эффективно разделяет содержимое кишки от системного кровотока. Разделение это является не полным, а, скорее, селективным – и в норме иммунная система, локализованная в подслизистом слое желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), постоянно «знакомится» с антигенами и аллергенами, содержащимися в просвете кишечника. Постоянный процесс так называемого сэмплинга призван «знакомить» иммунную систему с содержимым кишки, что в норме способствует формированию толерантности [3]. Основное созревание структур желудочно-кишечного тракта завершается в основном к 38-й неделе гестации, а окончательное становление структуры и функций продолжается и после рождения [4]. Внутриутробно амниотическая жидкость, постоянно заглатываемая развивающимся ребенком, является важнейшим источником ростовых факторов, необходимых для становления структуры и функций ЖКТ, – таких как эпидермальный ростовой фактор и трансформирующий фактор роста альфа. После рождения грудное молоко становится источником этих факторов, однако по силе своего влияния на созревание ЖКТ грудное молоко уступает амниотической жидкости. Удивительно, но состав грудного молока и в этом аспекте отличается у женщин, родивших раньше срока: содержание ростовых факторов в молоке у них выше по сравнению с грудным молоком женщин, родивших в срок [5]. Этот факт еще раз подчеркивает актуальность как можно более раннего назначения недоношенному ребенку молозива, в данном аспекте – как важнейшего фактора созревания барьерной функции кишечника.

Таким образом, недоношенные дети рождаются с незрелыми структурами желудочно-кишечного тракта, и степень этой незрелости будет зависеть от степени недоношенности.

Повышенная проницаемость кишечника у недоношенных детей изначально выше по сравнению с доношенными, однако, по некоторым данным, в случае гладкого течения раннего неонатального периода она достаточно быстро нормализуется, уменьшаясь уже к концу первой недели жизни [6] (рис. 1).

Проницаемость кишечного барьера у недоношенных детей в первые дни жизни в значительной степени зависит от вида вскармливания. Как отмечалось выше, грудное молоко содержит факторы, способствующие становлению барьерной функции кишечника. В работе S. Taylor и соавт. [7] было установлено, что в случаях, когда объем грудного молока составлял 75% и более в суточном объеме питания недоношенных детей, родившихся со сроком гестации 24–32 нед, проницаемость кишечного барьера была ниже в 3,8 раза в сравнении с детьми, получавшими 25% и менее грудного молока в суточном объеме питания. Это может быть одним из факторов, объясняющим защитную роль грудного молока в отношении развития у недоношенных детей некротизирующего энтероколита [8]. В случаях искусственного вскармливания смесями на основе цельных (не гидролизованных) белков коровьего молока высокая проницаемость кишечного барьера может приводить у части детей к проникновению через него чрезмерного количества цельных белковых молекул и крупных пептидов с последующим формированием аллергической реакции, клинические проявления которой, с учетом склонности недоношенных детей к провоспалительным реакциям, могут выглядеть как «катастрофа» со стороны ЖКТ (см. ниже).

Рис. 1. Динамика проницаемости кишечного барьера (лактулозо-маннитоловый тест)

Кишечная микробиота является важнейшим фактором становления и развития адекватного иммунного ответа, а также барьерной функции кишечника. Благоприятный состав кишечной микробиоты способствует снижению уровня воспаления, формированию процессов иммунологической толерантности, снижению проницаемости эпителиального барьера [9]. Представления о том, что внутриутробно ребенок развивается в стерильных условиях, а его первая встреча с микробами происходит в процессе родов, на сегодняшний день можно считать утратившими свою актуальность. Активно изучаются микробиом плаценты и амниотической жидкости, а также влияние особенностей состава этого микробиома на течение беременности и риск преждевременных родов [10]. По некоторым данным, почти у 75% детей, родившихся со сроком гестации менее 33 нед, из мекония высеваются те или иные микроорганизмы, основным источником которых является амниотическая жидкость [11]. Можно предположить, что внутриутробно происходит активный процесс становления состава кишечной микробиоты ребенка, а преждевременные роды нарушают естественный ход событий, не позволяя ребенку пройти все этапы этого становления. Нарушение этого процесса (избыточный рост бактерий, нарушение видового состава) способно привести к инициации преждевременных родов, что может служить объяснением более частых положительных результатов посева мекония у недоношенных детей в сравнении с детьми доношенными

После рождения недоношенного ребенка многие факторы могут оказывать значимое негативное влияние на формирование состава кишечной микробиоты: рождение путем кесарева сечения, задержка начала энтерального питания, искусственное вскармливание, а также позднее прикладывание к груди (фактор особенно важный, учитывая имеющиеся данные о наличии в грудном молоке целого спектра бактерий [12]), частое назначение антибактериальных препаратов, длительное нахождение в условиях отделения реанимации с проведением большого числа инвазивных процедур. В этих условиях может формироваться неблагоприятный состав микробного пейзажа желудочно-кишечного тракта, усиливающий процессы воспаления и, как минимум, не способствующий как созреванию и становлению барьерной функции кишечника, так и формированию иммунологической толерантности. Действительно, в условиях отделений интенсивной терапии и реанимации окружающая среда становится основным источником бактерий для ребенка. По данным [13], микробиота зондов, рабочих поверхностей в отделении и кувезов чаще всего может колонизировать желудочно-кишечный тракт детей, в итоге состав кишечной микробиоты у недоношенных детей может значимо отличаться от детей, рожденных в срок [14] (см. таблицу).

Иммунный ответ ребенка, рожденного недоношенным, можно с полным правом называть «незрелым», поскольку эти дети пропускают, в зависимости от степени недоношенности, большее или меньшее число событий в становлении иммунной системы, в норме протекающих внутриутробно. Одним из проявлений такой «незрелости» является склонность к преобладанию провоспалительной реакции в ответ на повреждающие факторы – при этом выраженность реакции в виде количества провоспалительных цитокинов может являться предиктором повреждения центральной нервной системы и формирования хронической патологии легких, что было продемонстрировано в ранних исследованиях [15, 16]. Уже на ранних этапах гестации дети могут продуцировать значимые количества провоспалительных цитокинов в ответ на введение бактериальных эндотоксинов [17]. Успешное вынашивание беременности связывают с преобладанием у развивающегося внутриутробно ребенка Тh-2 ответа, который по сути своей является «противовоспалительным», в связи с чем выраженная склонность недоношенных детей к провоспалительным реакциям выглядит парадоксально. Некоторые из проведенных в этом направлении научных исследований позволяют до некоторой степени понять механизмы, лежащие в основе дисбаланса в иммунном ответе недоношенного ребенка.

C. Schultz. и соавт. [18] изучали особенности иммунного ответа взрослых и новорожденных (в том числе недоношенных) с точки зрения полноценности противовоспалительного ответа. Основой для проведения исследования явилась концепция компенсаторного противовоспалительного ответа, суть которой сводится к следующему: синдром системного воспалительного ответа (ССВО), особенно ярко проявляющийся во время сепсиса, «уравновешивается» компенсаторным синдромом противовоспалительного ответа – таким образом поддерживается баланс между прои противовоспалительными процессами и контролируется избыточная активность воспаления [19]. Исследование проводилось с образцами гепаринизированной крови, взятой сразу после рождения (в условиях получения от родителей предварительного информированного согласия) у здоровых доношенных, а также недоношенных (срок гестации от 25,5 до 30,4 нед, масса тела при рождении 700–1610 г) детей. Образцы крови от взрослых здоровых добровольцев использовались в качестве контроля.

Изучалась продукция противовоспалительных цитокинов (IL-10) в ответ на стимуляцию липополисахаридами (как маркера компенсаторного противовоспалительного ответа), а также особенности иммунологического ответа на прямое добавление к образцам крови противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-b). По результатам исследования было выяснено, что способность иммунных клеток новорожденных синтезировать противовоспалительные цитокины в ответ на стимуляцию липополисахаридами значительно снижена по сравнению со взрослыми, что согласуется с представлениями об избыточности провоспалительной направленности иммунного ответа у недоношенных. Еще более интересные результаты были получены в части способности прямого добавления противовоспалительных цитокинов к образцам крови снижать продукцию провоспалительных цитокинов: скорость снижения концентрации маркеров воспаления в ответ на добавление возрастающих концентраций противовоспалительных цитокинов у новорожденных была снижена. Если в образцах крови у взрослых ответом иммунокомпетентных клеток на введение возрастающих концентраций TGF-β было параллельное снижение концентрации практически всех провоспалительных цитокинов, то в ответ на туже стимуляцию в образцах крови новорожденных наблюдалось парадоксальное повышение концентрации некоторых маркеров воспаления – в частности, TNF-α (рис. 2).

Различия в составе кишечной микробиоты у недоношенных детей в сравнении с доношенными детьми

Рис. 2. Особенности иммунного ответа взрослых, новорожденных доношенных и недоношенных в ответ на инкубацию иммунокомпетентных клеток с противовоспалительными цитокинами в возрастающих концентрациях

Таким образом, склонность недоношенных детей к иммунному реагированию по пути воспаления связано в том числе и с незрелостью противовоспалительного ответа, что также отражает незрелость механизмов иммунологической защиты. Эту особенность иммунной системы недоношенных некоторые авторы в недавних исследованиях описывают и как возможный механизм воспалительных повреждений головного мозга у недоношенных детей [20]. При этом склонность к провоспалительному ответу у недоношенных детей малоспецифична – инвазивные манипуляции даже в условиях отсутствия признаков инфекции могут приводить у них к воспалительной реакции, степень выраженности которой сравнима с таковой в условиях сепсиса [21].

Аллергия к белкам коровьего молока у недоношенного ребенка может стать своеобразным «триггером» воспалительной реакции, сопровождающейся повышенным синтезом не только аллергенспецифических, но и провоспалительных цитокинов в целом. Эта гипотеза нашла свое подтверждение в научных исследованиях, изучавших концентрацию специфичных к белкам коровьего молока провоспалительных и регуляторных цитокинов у недоношенных детей с некротизирующим энтероколитом (НЭК). Одним из примеров таких исследований является работа A.E. Abdelhamid и соавт. [22]. В исследование были включены 14 недоношенных младенцев с НЭК (стадия 2–3 по модифицированной шкале Bell’s), 14 недоношенных младенцев, не развивших НЭК, а также 10 детей с бактериологически подтвержденным сепсисом. У детей были дважды взяты пробы крови в количестве 0,5 мл – на момент постановки диагноза (НЭК или сепсиса) и затем – к сроку гестации 40 нед. Из образцов крови были выделены мононуклеары, на которых и изучались особенности иммунного реагирования. Вполне ожидаемо спонтанная секреция цитокинов (IL-10, ИФН-γ, IL-4 и TGF-β) была снижена у здоровых детей, в то время как в образцах крови отдетей с НЭК и сепсисом секреция ИФН-γ, IL-4 и IL-10 была значительно выше на момент постановки диагноза, снижаясь к моменту взятия второй пробы крови. После стимуляции мононуклеаров β-лактоглобулином коровьего молока в образцах от здоровых детей иммунный ответ клеток был слабовыраженным. В пробах крови детей с НЭК и сепсисом наблюдалась противоположная картина: многократное увеличение секреции ИФН-γ, IL-4 и IL-10, причем более выраженным оно было для НЭК. Интересно, что секреция противовоспалительного регуляторного цитокина TGF-β в группе детей с НЭК была снижена в образцах крови, взятых на момент постановки диагноза, увеличиваясь во вторых образцах, взятых в 40 нед гестационного возраста. Результаты этого исследования подтверждают возможность формирования сенсибилизации к белкам коровьего молока у недоношенных детей с НЭК. Кроме того, в ответ на стимуляцию β-лактоглобулином увеличивается секреция цитокинов, как Т-хелперов первого, так и второго типов, при снижении количества секретируемого регуляторного TGF-β. Подобные результаты были получены и в исследованиях других авторов [23, 24]. Эти данные особенно актуальны в свете иммунологических особенностей течения «классического» НЭК – в частности, ИФН-γ рассматривается как фактор, участвующий в инициации и прогрессировании НЭК, в то время как TGF-β относят к протективным цитокинам [25].

Таким образом, недоношенные дети отличаются целым рядом анатомо-физиологических особенностей: повышенной проницаемостью эпителиального барьера кишечника, неблагоприятным составом кишечной микробиоты, снижающим шансы на успешное формирование толерантности, а также выраженной склонностью к формированию воспалительных реакций в ответ на самые разные, в том числе неинфекционные, стимулы, с тенденцией к прогрессирующему неконтролируемому течению, что еще больше нарушает целостность кишечного барьера, замыкая своеобразный «порочный круг».

В таких условиях аллергия к белкам коровьего молока у недоношенных детей по своим клиническим проявлениям может существенно отличаться от «классических» проявлений пищевой аллергии, наблюдающейся у детей доношенных. Так, кожные проявления аллергии к белкам коровьего молока в виде атопического дерматита у недоношенных детей практически не встречаются; чаще всего аллергия к белкам коровьего молока у недоношенных детей манифестирует в виде симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Среди симптомов аллергии к белкам коровьего молока у недоношенных детей описывают следующие [26]:

• упорные срыгивания;
• снижение толерантности к энтеральному питанию;
• метеоризм;
• кровь в стуле;
• беспокойство;
• снижение массы тела;
• гиповолемический шок.

Эти симптомы у недоношенных детей настораживают в плане возможного развития НЭК, что закономерно приводит к реализации соответствующей лечебной тактики с назначением антибактериальной терапии и прекращением энтерального питания. После улучшения состояния ребенка попытки возобновления энтерального питания могут в некоторых случаях приводить к быстрому возврату и прогрессированию симптомов, что создает впечатление «рецидивирующего течения НЭК». В литературе описан случай, когда у недоношенного ребенка, родившегося после 26 нед гестации с массой тела 965 г, развились три эпизода симптомов, схожих с НЭК, – на 17-й, 28-й и 61-й дни жизни. Каждый эпизод сопровождался вздутием живота, наличием крови в стуле и даже пневматозом на рентгенограмме органов брюшной полости. Лечебная тактика включала в себя назначение антибактериальной терапии и отмену энтерального питания.

Интересно, что результаты бактериологического исследования крови были отрицательными во всех случаях, а в периферической крови отмечалась эозинофилия, наиболее выраженная (40%) во время первого эпизода НЭК. Окончательно симптомы исчезли (и больше не возобновлялись) после назначения ребенку аминокислотной смеси. К возрасту 1,5 года ребенок был здоров, никаких симптомов пищевой непереносимости выявлено не было [27]. Необходимость в назначении ребенку повторных курсов парентерального питания некоторые авторы предлагают рассматривать как фактор, свидетельствующий о возможной роли аллергии к белкам коровьего молока в развитии симптоматики со стороны ЖКТ: в ретроспективном исследовании J. Cordova и соавт. [28] из 348 недоношенных детей, включеннных в исследование, 41 (14%) требовал повторных курсов парентерального питания, а у 19 детей (5%) была диагностирована аллергия к белкам коровьего молока; при этом факт назначения повторных курсов парентерального питания статистически значимо ассоциировался с вероятностью наличия у ребенка аллергии к белкам коровьего молока.

Из 19 детей с подтвержденной аллергией к белкам коровьего молока 9 был изначально выставлен диагноз НЭК, а среднее время от назначения энтерального питания смесями на основе цельного белка коровьего молока до развития симптомов составило 22 дня. В литературе описаны случаи кишечного пневматоза у недоношенных детей без НЭК [29]. Развитие этого симптома без признаков инфекции подтверждает имеющиеся данные о «полиэтилогичности» кишечного пневматоза. Например, в случае наличия аллергического воспаления в слизистой оболочке желудочнокишечного тракта связанное с ним закономерное нарушение целостности эпителиального барьера может стать причиной развития пневматоза кишечника в отсутствие бактериальной инфекции.

Таким образом, аллергия к белкам коровьего молока у недоношенных детей возможна, при этом наиболее часто развиваются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, схожие с клинической картиной НЭК; при этом в лечебной тактике ведения таких детей на первое место должно выходить исключение из схемы питания продуктов на основе цельных белков коровьего молока. На сегодняшний день в литературе нет алгоритмов дифференциальной диагностики, позволяющих четко отграничить аллергию к белкам коровьего молока, протекающую у недоношенных детей в виде энтероколита, индуцированного белками пищи, от НЭК. Тем не менее некоторые авторы предлагают выделить следующие факторы, которые могут свидетельствовать о возможном наличии у недоношенного ребенка аллергии к белкам коровьего молока:

• четкая связь развития симптомов с началом энтерального питания продуктами на основе цельных белков коровьего молока, особенно если симптомы развиваются повторно;
• необходимость проведения повторных курсов парентерального питания;
• периферическая эозинофилия;
• тромбоцитоз [30].

Для того чтобы установить четкие диагностические критерии для дифференциальной диагностики «классического» НЭК и аллергии к белкам коровьего молока, протекающей со схожими симптомами, требуется проведение большего количества клинических исследований. Сделать это в рамках крупномасштабных исследований сложно, хотя бы учитывая гетерогенность категории «недоношенные дети» и многочисленность сопутствующих факторов, способных играть значимую роль в формировании тех или иных патологических состояний в первые дни и недели жизни недоношенного ребенка. Тем не менее на уровне «локальном», в рамках отдельных перинатальных центров, проведение таких исследований выглядит более реалистично.

Учитывая тяжесть симптомов, с которыми аллергия к белкам коровьего молока может протекать у недоношенного ребенка, предупреждение формирования этого состояния является клинически значимой стратегией. Вопросы профилактики аллергии у недоношенных детей изучены мало, однако применение смесей со сниженной аллергенностью белкового компонента выглядит обоснованным подходом. До недавнего времени ассортимент продуктов для энтерального питания недоношенных детей ограничивался либо продуктами на основе цельных белков коровьего молока, потенциально способными вызывать симптомы аллергии, либо смесями на основе высокогидролизованных белков, аллергенный потенциал которых снижен значительно. Однако рутинное применение смесей на основе высокогидролизованных белков у недоношенных детей нецелесообразно.

Появление современных продуктов на основе частично гидролизованного белка для вскармливания недоношенных детей дало возможность применять в питании недоношенных детей, не требующих назначения смесей на основе экстенсивно гидролизованного белка, продуктов со сниженным аллергенным потенциалом, способных по меньшей мере теоретически снизить риск формирования аллергических реакций к белкам коровьего молока. Применение смесей на основе частично гидролизованного белка у недоношенных детей ассоциируется с лучшей переносимостью энтеральной нагрузки, выражающейся в виде более низкой частоты срыгиваний, ускорения опорожнения желудка и сокращения времени кишечного транзита, а также формирования регулярного мягкого стула [31]. Не менее важным преимуществом, продемонстрированным для смесей на основе частично гидролизованного белка, является более быстрое достижение перехода на полное энтеральное питание [32]. Более высокое по сравнению со стандартными смесями для недоношенных детей содержание белка позволяет обеспечить лучшую ретенцию белка и азота.

Проявления аллергии к белкам коровьего молока у недоношенных детей вряд ли можно отнести к казуистике. Особенности формирования и становления иммунного ответа, барьерной функции кишечника, кишечной микробиоты предопределяют особенности течения аллергии у этой категории детей, когда ее проявления возникают чаще со стороны желудочно-кишечного тракта, а тяжесть симптомов и их спектр заставляют врача думать о возможном развитии у ребенка НЭК и, соответственно, о применении необходимой лечебной тактики. Несмотря на очевидную необходимость проведения большего числа исследований для разработки четких дифференциально-диагностических критериев, позволяющих разграничить гастроинтестинальные проявления аллергии к белкам коровьего молока и «классический» НЭК, в современной научной литературе уже имеются указания на симптомы, наличие которых может указывать на возможную роль аллергии в генезе. Появление современных продуктов со сниженным аллергенным потенциалом для вскармливания недоношенных детей позволяет рассматривать их использование как возможный вариант предупреждения формирования аллергии – в дополнение к остальным важным преимуществам этой категории смесей.

Конфликт интересов отсутствует.