О.К. Нетребенко¹, Е.А. Корниенко²

¹ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва;

²Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия, Санкт-Петербург

МЛАДЕНЧЕСКИЕ ИСТОКИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, АУТОИММУННЫХ И АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ЧАСТЬ 2)

В статье приводится анализ научной литературы, посвященной изучению эволюционных аспектов появления и развития грудного вскармливания. Представлены данные об особенностях состава молока у различных млекопитающих и его изменении в ходе эволюции. Отдельное внимание уделено олигосахаридам как уникальным компонентам грудного молока Homo sapiens.Хронические неинфекционные заболевания (ХНЗ), в особенности ожирение и диабет, приобретающие характер эпидемии, по-прежнему остаются важнейшей проблемой медицины в целом, и педиатрии в т.ч. В данном разделе мы остановимся на роли кишечной микробиоты (КМ) в развитии ХНЗ. В последние годы появились данные по отличию КМ у людей с диабетом, ожирением, хроническими заболеваниями кишечника и здоровыми людьми. Предполагается 2 механизма влияния КМ на развитие ожирения: вследствие изменений метаболизма и вследствие инициированного микрофлорой хронического воспаления. Ожирение сопровождается повышением уровня маркеров воспаления в жировой ткани и повышением в крови уровня провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, TNFα, IL17, IFNγ). Хроническое воспаление низкой степени активности является основной причиной развития инсулинорезистентности. Экспериментальные исследования на животных и клинические исследования позволяют считать, что КМ вовлечена в процесс развития аутоиммунных заболеваний. Рассматриваются вопросы роли КМ в развитии диабета 1-го типа, возможные звенья патогенеза и младенческих истоков нарушений КМ. Ключевые слова: хронические неинфекционные заболевания, кишечная микробиота, дети.

Chronic noncommunicable diseases (CNCD) are a current issue in medicine and pediatrics, especially the obesity and the diabetes mellitus, with their increasing impact worldwide. The article is devoted to the role of gut microbiota (GM) in the onset of CNCD. The scientific data in the recent years prove the difference between GM in patients with diabetes, obesity, chronic intestinal diseases and healthy people. There are two possible mechanisms of the GM influence on the onset of the obesity: metabolic changes or GM-initiated chronic inflammation. The obesity is accompanied by the increased level of inflammation markers in the adipose tissue and the increased blood level of pro-inflammatory cytokines (IL1, IL6, TNFα, IL17, IFNγ). Low-active chronic inflammation is a major cause of insulin resistance. Experimental animal studies and clinical reviews prove the GM to be involved in the onset of autoimmune diseases. The role of GM in the onset of type 1 diabetes mellitus, possible pathogenesis and GM disorders in infancy are under discussion. Key words: сhronic noncommunicable diseases, gut microbiota, children.

Хронические неинфекционные заболевания (ХНЗ), в особенности ожирение и диабет, приобретающие характер эпидемии, по-прежнему остаются важнейшей проблемой медицины в целом и педиатрии в том числе. Прежде всего это связано с нарастающей интенсивностью и частотой случаев ХНЗ, существенным влиянием ожирения на развитие сердечно-сосудистых осложнений и омоложением патологии, с включением детей и подростков в число больных диабетом и ожирением [1]. Несмотря на предпринимаемые меры, разработку стратегии лечения этих состояний, к сожалению, пока не удается добиться существенных успехов. Достаточно хорошо к настоящему времени стали известны некоторые молекулярные механизма, однако их последовательность и источники нарушений остаются неясными. Более того, заболевания с одним названием являются в высшей степени гетерогенными, что не позволяет разработать единую стратегию и единые подходы к ведению таких больных. Огромные изменения в мире и жизни людей, появление новых медицинских технологий, новых лекарственных препаратов и новых возможностей лечения привели к существенным изменениям структуры заболеваемости взрослых и детей. За последние 50 лет существенно снизилось число инфекционных заболеваний с одновременным ростом заболеваний, связанных с нарушением иммунного статуса — аутоиммунных, аллергических, хронических воспалительных заболеваний.

В настоящее время установлено, что генетические мутации отвечают за очень небольшой (5%) процент этих состояний [2]. Поэтому перед исследователями встал вопрос об идентификации причин развития ХНЗ, а также прогностических факторов и ранних симптомов заболеваний. В части 1 мы рассмотрели некоторые из причин, касающиеся характера питания во время беременности и постнатального периода. В данном разделе мы остановимся на роли кишечной микробиоты (КМ).

В начале 60-х годов прошлого века прошла целая серия экспериментальных исследований на животных-гнотобионтах (выращенных в стерильных условиях). Эти исследования нашли тесную взаимосвязь КМ с развитием иммунной системы организма. Наибольшую значимость эти взаимосвязи имеют на ранних этапах развития. Нарушения КМ в постнатальном периоде, связанные с оперативным родоразрешением, антибиотикотерапией, искусственным вскармливанием, имеют долговременные последствия для развития иммунной системы. В 2006 г. научное сообщество признало, что КМ, всегда присутствующая в кишечнике человека и состоящая из нескольких триллионов бактерий, представляет собой метаболически активный орган [3]. Подтверждением этой концепции являются найденные в последние годы отличия КМ у людей с диабетом, ожирением, хроническими заболеваниями кишечника и здоровыми людьми.

КМ стройных и тучных отличается по составу, что было продемонстрировано как в экспериментах на животных, так и в клинических наблюдениях за людьми. Когортное исследование пар близнецов, проведенное в США, показало, что филогенетический состав микрофлоры кишечника и экспрессия микробных генов, вовлеченных в разные метаболические процессы, отличаюется у стройных и страдающих ожирением пар [4].

Предполагается 2 механизма влияния КМ на развитие ожирения: вследствие изменений метаболизма и вследствие инициированного микрофлорой хронического воспаления.

В серии экспериментов F. Backhed и соавт. [5] на примере нормальных и генетически модифицированных мышей выявили способы влияния КМ на энергетические процессы и жировой обмен организма хозяина. Сравнивались гнотобионты (ГБ), обычные мыши (О) и гнотобионты, которые в течение 14 дней были колонизированы микрофлорой от обычных мышей. Взрослые О-мыши имели значительно большую массу жировой ткани (на 42%) по сравнению с ГБ (по данным двойной энергетической рентгенологической абсорбциометрии). Вес жировых подвесок сальника у О-мышей был на 47% выше. При этом потребление стандартного корма О-мышами было на 29% меньше, чем у ГБ. 14-дневная колонизация гнотобионтов, которые имели параметры, аналогичные ГБ, приводила к быстрому нарастанию жировой массы (на 57%) и массы жировых подвесок (на 61%). Параллельно отмечено снижение потребления корма (на 27%). Исследование уровня лептина (гормона, продуцируемого жировой тканью и отражающего содержание жира в адипоцитах) показало, что он увеличивается после колонизации пропорционально нарастанию жировой массы. Этот гормон снижает потребность в пище и повышает энергозатраты. При этом в крови отмечается повышение уровня глюкозы и инсулина, а также нарастает инсулинорезистентность, определяемая по тестам толерантности к глюкозе и инсулину. Глюкоза и инсулин усиливают процессы липогенеза в печени. Уровень триглициридов в печени у К-мышей увеличивался в 2,3 раза. ПЦР-анализ показал увеличение в печени двух ферментов, способствующих синтезу жирных кислот (ЖК) de novo: ацетилкоэнзим-А-карбоксилазы (ACC1) и синтетазы ЖК (Fas). Таким образом, кишечная микрофлора обеспечивает расщепление растительных полисахаридов, всасывание сахаров в кишечнике и поступление их в печень, а также усиливает процессы липогенеза в печени за счет активации липогенных ферментов.

Ожирение сопровождается повышением уровня маркеров воспаления в жировой ткани и повышением в крови уровня провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, TNFα, IL17, IFNγ). В отличие от ожиревших особей, в жировой ткани тощих мышей обнаруживаются лишь популяции иммуносупрессивных Treg-клеток, которые препятствуют развитию воспаления [6]. Мыши, дефицитные по СС-хемокиновому рецептору 2 (Ccr2), с ожирением, индуцированным потреблением высококалорийной богатой жирами пищей, не развивают выраженной макрофагальной инфильтрации жировой ткани и при этом имеют лучшую толерантность к глюкозе, чем мыши с ожирением из группы контроля [7]. Блокада TNFα или расходование Tregклеток, используя анти-CD3 моноклональные антитела, предотвращают развитие ассоциированной с ожирением инсулинорезистентности у мышей с ожирением, индуцированных диетой.

Становится все более очевидным, что хроническое воспаление низкой степени активности является основной причиной развития инсулинорезистентности. P.D. Cani и соавт. [8] выдвинули гипотезу, согласно которой липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных кишечных бактерий действуют как триггеры этого воспаления, способствуя развитию на фоне богатой жирами «западной» диеты метаболического синдрома (рис. 1). В серии экспериментов на мышах, получавших богатую жирами пищу, авторы показали, что:

1) жирная пища усиливает эндотоксемию и определяет, какая микробная популяция будет доминировать в кишечнике, при этом отмечается повышение соотношения грамотрицательных к грамположительным микробам;

2) подкожное введение ЛПС в течение 4 недель повышает уровень инсулина и глюкозы в крови, аналогично таковым при употреблении жирной пищи, т.е. также индуцирует развитие ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа;

3) уровень ЛПС в крови коррелирует с уровнем инфильтрации жировой ткани макрофагами и инсулинемией.

На фоне метаболической эндотоксемии повышается уровень провоспалительных цитокинов в крови через CD14-зависимый механизм. CD14 обеспечивает связывание ЛПС с поверхностью иммунных клеток и является триггером секреции провоспалительных цитокинов [9]. Устранение CD14 устраняет и проявления метаболического синдрома.

Гнотобионты имеют более низкий уровень провоспалительных цитокинов в крови и низкую инфильтрацию жировой ткани макрофагами, а также лучшую толерантность к глюкозе [10].

Подобные данные получены и в клинических наблюдениях. Больные сахарным диабетом 2-го типа имели более высокий уровень ЛПС, чем здоровые. Лечение пациентов полимиксином В, антибиотиком, специфически подавляющим грамотрицательные микроорганизмы, редуцировало экспрессию ЛПС и проявления стеатогепатита [11].

Используя костно-мозговые химеры, M. Saberi и соавт. [12] показали, что активация TLR4 необходима для привлечения макрофагов в жировую ткань и развития инсулинорезистентности. Воспаление способствует развитию инсулинорезистентности за счет фосфорилирования инсулинорецептора 1 при активации посредством TNFα протеинкиназы JNK1 и, возможно, IkB-киназы-β (IKKβ), протеинкиназы-С и mTOR. Прерывание в эксперименте сигнального пути с участием JNK1 и NF-kB предотвращает развитие инсулинорезистентности [13]. Но это не исключает возможности существования других сигнальных механизмов. Другие провоспалительные молекулы микробного происхождения, например, пептидогликаны, липопротеины или флагеллины, могут связываться с другими распознающими рецепторами. Так, недавно было продемонстрировано значение пептидогликанов кишечной микрофлоры и распознающих их NOD1 рецепторов в активации нейтрофилов, что не исключает их участия в развитии метаболического синдрома. Эти данные подтверждают, что кишечная микрофлора в зависимости от состава может либо способствовать, либо препятствовать воспалительному иммунному ответу, который, в свою очередь, инициирует метаболические дисфункции.

В исследовании M.C. Collado и соавт. [14] показано влияние индекса массы тела (ИМТ) матери перед беременностью и ее весовых прибавок во время беременности на становление КМ ребенка в течение первых 6 мес жизни. Была выявлена прямая корреляция между ИМТ матери и количеством бактероидов, клостридий и стафилококков у ребенка. Ожирение матери и избыточные весовые прибавки во время беременности сочетались с низким уровнем бифидобактерий у ребенка. При количественной оценке ПЦР была выявлена корреляция между ИМТ и микробным числом бифидобактерий: у детей от матерей с избыточным весом оно составило 9,51 (9,34–10,38), с нормальным — 10,3 (9,85— 10,6). Количество S. aureus было большим при избыточном весе: 7,95 (7,24–8,08) против 6,52 (6,27–7,02). У детей, рожденных от женщин с ожирением, чаще выявлялись Akkermansia muciniphila (56,2% против 23%) и C. difficile, как в возрасте 1 мес (31,2% против 3,8%), так и в 6 мес (81,2% против 23,1%).

С учетом того, что материнская микробиота при родах передается младенцу, можно предполагать, что снижение уровня бифидобактерий может наблюдаться и у младенца, что впоследствии может привести к развитию избыточной массы тела. Действительно в работе Kalliomaki и соавт. [15] было показано, что у детей со сниженным уровнем бифидобактерий на первом году жизни более высок риск развития ожирения к 7-летнему возрасту. Кроме того, у этих детей в младенчестве наблюдался более высокий уровень стафилококков, что соответствует повышенному их уровню у беременных женщин с избыточной массой тела и также женщин с высокой прибавкой массы тела во время беременности.

Экспериментальные исследования на животных и клинические исследования позволяют считать, что КМ вовлечена в процесс развития аутоиммунных заболеваний, т.е. заболеваний, при которых адаптивный иммунный ответ, медиированный Т- и В-лимфоцитами направлен против антигенов клеток человека [16].

К настоящему времени стало очевидным, что КМ модулирует патогенез таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз (РС), аллергический энцефаломиелит (АЭМ), сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит (РА). Связь КМ с развитием воспаления в суставах была обнаружена еще в 1979 г., когда в экспериментальных исследованиях было выявлено развитие РА в 100% случаев у животныхгнотобионтов после инъекции адьюванта [17]. Колонизация животных комменсальной микробиотой подавляла развитие заболевания. Это наблюдение позволило предположить защитную роль КМ в отношении развития аутоиммунного артрита [18]. Каким образом реализуется действие КМ в отдаленных от кишечника органах?

Согласно современным представлениям бактериальные метаболиты и цитокины могут проникать в системный кровоток и прямо влиять на метаболические процессы в организме. Пептидогликаны из стенки комменсальной микробиоты были обнаружены в сыворотке и костном мозге, где они примировали клетки врожденного иммунитета, усиливая функцию нейтрофилов [19]. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), продукт метаболической ферментации пищевых волокон комменсальной микробиотой, также обнаружены в системном кровотоке [20].

Экспериментальные исследования демонстрируют, что в начальных фазах развития АЭМ и РА наблюдается локальная аккумуляция Тh17 в ЦНС и в суставах. Высказано предположение, что именно Th17 способны инициировать аутоиммунный процесс при АЭМ и РА. Согласно этой гипотезе баланс между Treg и Th17, формирующийся в ЖКТ под воздействием комменсальной микробиоты может модулировать ответ аутоиммунных Т-клеток вне ЖКТ и может быть вовлечен в ранние стадии развития АЭМ и РА [21].

В целом ряде исследований изучалась роль Th17 в развитии аутоиммунных заболеваний. Клетки Th17 были описаны впервые в 2005 г.; эти клетки продуцируют цитокины IL17, IL21, IL22, CM-CSF (гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор) и другие факторы [22]. Функция T17 клеток — защита организма от внеклеточных бактерий, благодаря продукции многочисленных провоспалительных цитокинов, обладающих противомикробной активностью на уровне эпителиального и мукозального барьеров, в частности IL22 стимулируют продукцию антимикробных протеинов эпителиальными клетками. Поэтому нарушение продукции TH17 снижает защиту и увеличивает риск развития инфек-ционных заболеваний. В то же время Th17 вызывают повреждение клеток и тканей при аутоиммунном процессе, в частности при РС, псориазе, РА, болезни Крона. Развитие и дифференциация Th17-клеток зависит от большого числа различных факторов транскрипции и цитокинов. Например, IL6 считается основным фактором индукции Th17; при воспалительном состоянии среды IL6 действует синергично с TGFβ и именно в такой ситуации TGFβ вместо увеличения продукции Treg-клеток, увеличивает продукцию Th17. Другие провоспалительные цитокины могут увеличивать продукцию Th17 без участия TGFβ [23].

Недавно Kleneweietfeld и соавт. [24] опубликовали данные по влиянию натрия хлорида на продукцию Th17. По данным исследования, избыточное потребление соли (натрия хлорида) вызывает активацию иммунной системы с продукцией Th17-клеток. Экспериментальные исследования демонстрируют, что добавление соли в рацион животных увеличивает поляризацию наивных Т-клеток в фенотип Th17 и ускоряет начало и тяжесть аутоиммунного энцефалита.

Одним из важнейших медиаторов развития аутоиммунных заболеваний являются дендритные клетки (ДК) врожденной иммунной системы. ДК были открыты в начале 70-х годов прошлого столетия Нобелевским лауреатом R. Steinman, который впервые показал, что ДК являются главным координатором взаимодействия врожденной и приобретенной иммунных систем организма. ДК, являясь антигенпрезентирующими клетками, примируют наивные Т-лимфоциты (Th0), которые поляризуются в Th1, Th2, Th17 (рис. 2). В условиях гомеостаза и отсутствия сигналов воспаления взаимодействие ДК с Th0 приводит к генерации Treg-клеток и формированию толерантности [25]. В ситуации воспаления ДК генерируют продукцию Th1, Th2, Th17, которые связаны с развитием аутоиммунных состояний. Роль ДК в развитии аутоиммунных заболеваний связана с их способностью индуцировать появление аутореактивных CD4 и CD8, усиливать дифферециацию провоспалительных Т-клеток. Экспериментальные исследования на животных с индуцированным

аутоиммунным воспалением ткани мозга показали наличие ДК в местах поражения мозга в тесном контакте с Т-клетками. Более того, выделенные из пораженных тканей ДК способны индуцировать аутоиммунный процесс при введении здоровым реципиентам [26]. Гиперактивное состояние ДК достаточно для развития заболеваний, подобных системной красной волчанке. Все эти наблюдения подтверждают, что нарушения состояния и регуляции ДК может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний. В то же время ДК находятся в постоянном контакте с КМ и есть предположение, что КМ регулирует состояние ДК, в частности наличие бифидобактерий и лактобацилл, приводит к толерогенному состоянию ДК и снижает риск развития аутоиммунных состояний. По мнению Rook [27], именно лактобациллы и бифидобактерии являются «старыми друзьями» организма человека и их наличие снижает возможность активации провоспалительных клеток и цитокинов.

Таким образом, КМ посредством взаимодействия с ДК становится одним из инициаторов продукции Тh-клеток; бесконтрольная пролиферация клеток с провоспалительным потенциалом может стать дополнительной причиной развития аллергических (Th2) или аутоиммунных заболеваний (Th17) Доказано, что у животныхгнотобионтов резко снижается количество Th17- клеток и что восстановление нормальной популяции Th17 происходит при искусственной колонизации стерильных животных. По-видимому, именно КМ является модулятором процессов воспаления посредством изменения активности работы ДК и Th-клеток.

Изучение характера КМ, влияющей на продукцию Th-клеток показало, что микробы класса Bacteroidetes стимулировали продукцию Th17, что свидетельствует о роли КМ в продукции и дифференциации Th-клеток иммунной системы. По другим данным, в 75% образцов материала лиц c РА, еще не начавших лечение, наблюдалась высокая концентрация Prevotella copri [28]. На фоне роста популяции Prevotella copri происходило снижение уровня полезных бактерий. Всего за 2 недели P. сopri занимала доминирующее положение в кишечнике, подавляя бактерии родов Bacteroides и Lachnospiraceae. Изменение характера КМ может быть источником избыточной провоспалительной реакции иммунной системы [29]. Не исключено, что контроль за состоянием микрофлоры поможет справиться с артритом.

В последние годы появились данные о роли КМ в развитии целиакии (Ц), которая является одновременно болезнью пищевой непереносимости и аутоиммунным заболеванием. Хорошо известна и изучена генетическая природа Ц, однако около 30–35% населения являются носителями генов Ц, что свидетельствует о наличии других факторов (окружающей среды), влияющих на развитие этого заболевания. По некоторым данным, фактором риска развития Ц является рождение ребенка кесаревым сечением [30]. Известно, что дисбиоз является характерной чертой Ц и что нарушение взаимодействия в системе микроб— хозяин вносит определенный вклад в развитие болезни. В исследовании роли КМ в развитии Ц проведен анализ КМ у 3 групп детей — с активной Ц, пациентов с неактивной Ц, получавших безглютеновую диету на протяжении по крайней мере в течение 2 лет, и группы здоровых детей. В работе было выявлено доминирование одной из групп бактероидов — Bacteroides fragilis (BF) в группе больных активной Ц. В экспериментальных исследованиях на культуре клеток BF вызывали повышение кишечной проницаемости и провоспалительного ответа. BF является носителем гена металлопротеазы, обладающей желатиназной активностью и наиболее сильным разрушающим эффектом на клетки кишечника [31]. Следует отметить, что BF считается симбионтом, обладающим благоприятным действием на развитие иммунной системы и формирование толерантности. Высказывается предположение, что важную роль в действии комменсальных бактерий играет состояние гомеостаза в кишечнике. Механизмы гомеостаза связаны с равновесием в системе Treg-клеток и эффекторных клеток Th1 и Th17 и провоспалительных цитокинов, которые они продуцируют [32]. При доминировании Th1 и Th17 над Treg-клетками формируется доминирование провоспалительного ответа. Индукторами появления и дифференциации T-клеток является КМ, поэтому именно КМ формирует гомеостатический баланс Th1, Th17 и Treg-клеток.

Сахарный диабет 1-го типа (СД1) представляет собой хронический аутоиммунный процесс, при котором наблюдается селективное разрушение β-клеток c нарушением продукции инсулина.

В настоящее время наблюдается высокий рост числа случаев СД1, например, в Великобритании рост СД1 составляет 3% случаев в год, что нельзя объяснить только генетическими факторами. Доказано, что некоторые патогены, в частности некоторые вирусы могут ускорить начало СД1, вследствие выраженного воспаления и прямой деструкции β-клеток [33].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования выявили связь СД1 с изменениями в кишечнике, которые предшествуют клиническим проявлениям заболевания. Прежде всего это процесс воспаления кишечной стенки, увеличение кишечной проницаемости в предклинической фазе. Изменения слизистой оболочки кишечника могут быть связаны с измененной КМ. Метагеномный анализ КМ у больных СД1 показал, что для больных СД1 характерен более высокий уровень Actinobacteria, Bacteroidetes Proteibacteria и снижение Firmucutes в сравнении с контрольной группой. Важно отметить снижение уровня бутират-продуцирующих бактерий у больных СД1. Снижение количества этих бактерий может объяснить обнаруженные изменения слизистой оболочки кишечника, так как именно эти бактерии ответственны за продукцию муцина и плотность кишечной стенки. В то же время выявленное повышение уровня Prevotella у больных СД1 связано с повышением проницаемости кишечника. Следует отметить, что КМ у больных СД1 более эффективно продуцировала другие виды КЦЖК, такие как пропионат, сукцинат и ацетат, которые нарушают функцию нейтрофилов, что часто наблюдается у больных СД1 [34]. Многие исследователи обнаружили связь раннего развития СД1 с кесаревым сечением [35, 36]. Несомненно, эти данные подтверждают важную роль КМ в патогенезе СД1. По данным Atkinson [37] кесарево сечение задерживает микробную колонизацию Lactobacilli, Bifidobacterium и Bacteroidetes, что сопровождается снижением проницаемости кишечной стенки за счет повышения уровня зонулина с одновременным повышением уровня провоспалительных цитокинов и снижением уровня Treg-клеток и противовоспалительных цитокинов.Эти нарушения появляются до начала развития клинической симптоматики СД1, что на фоне генетической предрасположенности существенно увеличивает риск заболевания.

Согласно современным данным, генетическая предрасположенность к развитию СД1 варьирует в зависимости от полиморфизма генов и реализуется при дополнительных факторах внешней среды, среди которых основную роль играет состояние КМ (рис. 3).

Таким образом, адекватное состояние КМ при рождении может быть фактором, снижающим риск развития аутоиммунных заболеваний. Появляются экспериментальные данные о возможной профилактической роли пробиотиков в предотвращении аутоиммунных состояний. Так, по данным T. Matsuzaki [38], на модели мышей с генетической склонностью к развитию СД1 использование лактобацилл в рационе приводило к снижению частоты случаев СД1 и повышению уровня адекватно секретирующих β-клеток в островках Лангерганса. Также эти авторы показали снижение частоты случаев развития аутоиммунного артрита II типа при включении лактобацилл в рацион животных с рождения. По другим данным, пробиотики способствуют продукции регуляторных ДК и проявляют избыточную активность иммунной системы [39].Экспериментальные исследования показали, что пробиотики могут ингибировать процессы канцерогенеза и, возможно, в будущем появится возможность более широкого профилактического использования пробиотиков.