А.В.Шайтарова¹, О.С.Доготарь²

¹Тюменский государственный медицинский университет, Тюмень, Российская Федерация;

²ООО «Нестле Россия», Москва, Российская Федерация

Контактная информация:

Шайтарова Анна Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры педиатрии и неонатологии Тюменского государственного медициского университета

Адрес: Россия, 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 5

Тел.: (345) 279-6844, E-mail: shaytarovaav@tyumsmu.ru

Статья поступила 16.05.2024, принята к печати 28.06.2024

В последние годы значительно возрос интерес к олигосахаридам грудного молока (ОГМ) из-за их положительного влияния на различные аспекты здоровья детей. Известно, что ОГМ принимают участие во множестве физиологических функций, включая создание и поддержание здорового микробиома кишечника, развитие иммунной системы и модуляцию воспалительных реакций, укрепление желудочно-кишечного барьера и стимулирование развития нейронов и когнитивных функций. Понимание механизмов функциональных эффектов ОГМ может лежать в основе профилактики различных заболеваний и состояний у детей и взрослых.

Грудное вскармливание (ГВ) является наиболее эффективным способом поддержания и программирования здоровья ребенка, поскольку грудное молоко (ГМ) содержит широкий спектр не только питательных, но и биологически активных компонентов, оказывающих влияние на рост и развитие младенцев и детей раннего возраста [1]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует исключительно ГВ с первого часа после рождения до 6-месячного возраста и его продолжение после введения прикорма. По данным Федеральной службы государственной статистики, количество детей, находившихся на ГВ в возрасте от 3 до 6 мес., в России (в процентах от числа детей, достигших в отчетном году 1 года) составило 41,2% в 2012 г. и 44,5% в 2022 г., от 6 до 12 мес. — 40,6% в 2012 г. и 37,6% в 2022 г. [2]. Хотя использование современных адаптированных детских смесей является безопасной альтернативой ГВ, они не способны в полной мере заменить биологически активные компоненты ГМ. Несмотря на многочисленные результаты исследований, у нас все еще ограничено понимание того, какие компоненты ГМ влияют на фундаментальные аспекты здоровья детей, включая рост и развитие. Чтобы воспроизвести преимущества ГМ, необходимо разработать продукты для детского питания, содержащие ингредиенты, максимально соответствующие биоактивным компонентам ГМ человека по качеству и эффектам. Биологически активные компоненты ГМ определяются как компоненты, которые «влияют на биологические процессы или среды и, следовательно, оказывают влияние на функцию или состояние организма и, в конечном итоге, на здоровье» [3]. В настоящее время повышенный научно-практический интерес вызывает изучение таких биологически активных компонентов ГМ, как лактоферрин, факторы роста, гормоны, нуклеотиды, олигосахариды грудного молока (ОГМ), иммуноглобулины и цитокины [4], ввиду их позитивного воздействия на микробиом, рост и развитие детей, а также на иммунную функцию [5]. Особый интерес представляют ОГМ в связи с их комплексным положительным влиянием на развитие многих систем организма младенцев (рис. 1), что позволяет рассматривать включение ОГМ в продукты детского питания как эффективную профилактическую стратегию. ОГМ являются третьим по распространенности компонентом сухого остатка ГМ и представляют собой относительно сложные углеводы, которые не перевариваются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) ребенка, но служат предпочтительным пищевым субстратом для комменсальных бактерий в кишечнике [6], оказывая тем самым благоприятное влияние на состав микробиоты, что выражается в доминировании полезных штаммов бифидобактерий и подавлении патогенов.

Рис 1. Функции олигосахаридов грудного молока (ОГМ)

1. Служат пребиотиками, стимулируя рост комменсальных бактерий, придавая им избирательное преимущество перед патогенами и обеспечивая дополнительную защиту от инфекционных заболеваний. ОГМ служат рецепторами-ловушками для предотвращения адгезии патогенов к слизистой оболочке, снижая риск вирусных и бактериальных инфекций. КЦЖК, образующиеся в процессе ферментации ОГМ, укрепляют целостность эпителиального барьера и способны влиять на иммунные реакции.

2. ОГМ укрепляют кишечный барьер, модулируя экспрессию белков плотных контактов, тем самым снижая проницаемость кишечного барьера.

3. ОГМ непосредственно влияют на иммунную функцию посредством модуляции ДК.

4. Действуют на системном уровне, модулируя взаимодействия между иммунными клетками

Рис 2. Влияние ОГМ на здоровье младенцев, получающих грудное вскармливание.

ОГМ также могут выполнять ряд других полезных физиологических функций, влияя на развитие иммунной системы и модуляцию воспалительных реакций, укрепление желудочно-кишечного барьера и стимулирование развития нейронов и когнитивных функций детей раннего возраста [7]. Более того, ОГМ в неизмененном виде обнаружены в системном кровотоке и моче младенцев, где могут оказывать системное защитное и иммуномодулирующее воздействие [8] (рис. 2). К настоящему времени расшифрована структура >200 различных ОГМ, которые можно разделить на 3 класса: нейтральные фукозилированные, нейтральные нефукозилированные и кислые, или сиалилированные. В ГМ содержатся не все олигосахариды — обычно они представлены набором из 15–20 индивидуальных олигосахаридов [6]. Состав и концентрация ОГМ варьируют у разных матерей и отличаются в зависимости от разных факторов [9]. Наиболее влиятельным предиктором состава ОГМ является так называемый секреторный статус конкретной женщины, который определяется полиморфизмом гена фукозилтрансферазы 2 (FUT2), влияющим на способность синтезировать олигосахариды определенной структуры [10]. Генетически профиль ОГМ можно разделить на 4 группы по экспрессии генов групп крови секретора (Se) и Льюиса (Le), ответственных за активацию двух ферментов, участвующих в синтезе фукозилированных ОГМ: α1-2-фукозилтрансферазы (FUT2), кодируемой геном Se, и α1-3/4-фукозилтрансферазы (FUT3), кодируемой геном Le, влияющих на различные паттерны фукозилирования гликанов [11].

Хотя негенетические факторы, влияющие на состав ОГМ, остаются в значительной степени неоднозначными, некоторые исследования позволяют предположить, что состав ОГМ может быть связан со стадией лактации, рационом питания матери, индексом массы тела (ИМТ) и возрастом матери, факторами окружающей среды и даже географическим регионом проживания женщины [12]. Нейтральные нефукозилированные ОГМ составляют от 35 до 50%, нейтральные фукозилированные — 42–50%, кислые сиалилированные — 12–14% в структуре ОГМ. [13]. Женщины с «Se+»- статусом составляют 70–90% всех женщин и способны синтезировать в ГМ α(1,2)-фукозилированные ОГМ, например такие, как 2’FL и LNFP I (лакто-N-фукопентаоза I). 2’FL является наиболее распространенным ОГМ, обнаруженным в молоке женщин «Se+», его концентрация варьирует от 1,28 до 4,13 г/л в зависимости от периода лактации, с максимально высокими концентрациями в молозиве. Наиболее распространенной α1-3/4-фукозилированной формой ОГМ является 3-фукозиллактоза (3’FL), концентрация которой варьирует от 0,06 до 2,4 г/л. 3’FL представляет собой наиболее распространенный нейтральный фукозилированный ОГМ в ГМ женщин с генетическим статусом «Se-». Наиболее распространенными сиалилированными ОГМ являются 3’-сиалиллактоза (3’SL) и 6’-сиалиллактоза (6’SL) с диапазонами концентраций 0,09–0,35 г/л и 0,06–1,3 г/л соответ- ственно. Среди нефукозилированных нейтральных ОГМ лакто-N-тетраоза (LNT) является наиболее распространенной формой с диапазоном концентраций от 0,2 до 1,7 г/л. Эти данные были собраны путем сравнения концентраций ОГМ в ГМ матерей, родивших доношенных детей [14]. Доказано, что функции ОГМ зависят от структуры каждой конкретной формы олигосахарида. Например, известно, что сиалилированные ОГМ и 2’-фукозилактоза (2’FL) оказывают влияние на развитие мозга и способность к обучению [15]. Благодаря особенностям своего строения представители разных классов ОГМ обладают способностью связываться с рецепторами на поверхности патогенных бактерий и вирусов, действуя как своеобразные «ловушки». Таким образом, ОГМ способны предотвращать адгезию многих патогенных вирусов или бактерий к рецепторам клеток [16]. Ниже мы детально остановимся на основных функциях ОГМ в контексте темы обзора.

Влияние ОГМ на состав кишечной микробиоты

Развитие кишечной микробиоты (КМБ) детей представляет собой последовательный процесс, который начинается внутриутробно, длится примерно до трехлетнего возраста ребенка [17] и зависит от многих факторов, таких как способ родоразрешения, гестационный возраст, характер вскармливания ребенка, использование антибактериальных препаратов, генетика [18, 19]. Кишечник новорожденных первыми колонизируют факультативные анаэробы, такие как Escherichia coli и Streptococcus spp., которые создают оптимальную среду для последующей колонизации облигатными анаэробами (Bacteroides spp., Bifidobacterium spp. и Clostridium spp.) [20]. При этом дети, родившиеся через естественные родовые пути, имеют КМБ, напоминающую вагинальную микробиоту матери, где преобладают Lactobacillus, Prevotella, в то время как у детей, рожденных путем операции кесарева сечения, состав КМБ сходен с микробиотой кожи матери, где преобладают Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium spp. [21]. Бифидобактерии колонизируют кишечник в течение первых нескольких дней после родов и в дальнейшем составляют ~90% состава КМБ у детей на ГВ [22]. Популяция бифидобактерий в кишечнике ребенка состоит из нескольких штаммов бифидобактерий. В первые 1–2 года жизни ребенка состав КМБ здоровых детей на ГВ обычно отличается относительно низким микробным разнообразием при одновременно высоком относительном содержании бифидобактерий «младенческого» типа, включая Bifidobacterium longum subsp. infantis, B. bifidum, B. breve и B. longum subsp. longum [23]. У детей на искусственном вскармливании (ИВ) в составе КМБ наблюдается несколько большее разнообразие и более высокая распространенность B. adolescentis, B. catenulatum, Bacteroides, Proteus и Clostridium [21]. Содержание ОГМ в ГМ является одним из важных факторов, определяющих состав КМБ ребенка [18], так как они являются основным пищевым субстратом и избирательно утилизируются кишечными бактериями — преимущественно Bifidobacterium, в гораздо меньшей степени некоторыми видами Bacteroides и Lactobacillus (L. casei). Бифидобактерии обладают набором генов, кодирующих синтез специфических ферментов, необходимых для ферментации ОГМ вне клетки (внеклеточная стратегия ферментации) и внутри бактериальной клетки (внутриклеточная стратегия ферментации) [21]. При использовании стратегии внеклеточной ферментации ОГМ подвергаются гидролизу до моно- или дисахаридов с помощью гликозилгидролаз (гликозидаз), связанных с клеточной стенкой, и уже гидролизованные сахара транспортируются в клетки для дальнейшего использования в цитоплазме. При использовании стратегии внутриклеточного переваривания ОГМ транспортируются в клетки с помощью АТФ-связывающих белков семейства АВС (ATP-binding cassette transporters), а затем гидролизуются гликозидазами в цитоплазме до моносахаров.

B. infantis является самым активным представителем бифидобактерий, утилизирующих ОГМ, и использует механизм внутриклеточной ферментации. Целые молекулы ОГМ транспортируются в цитоплазму с помощью специальных белков, а затем метаболизируются внутриклеточно. Внутриклеточные гидролазы участвуют в процессе ферментативного расщепления ОГМ, высвобождающего моносахариды в клетках. B. infantis секретируют широкий диапазон гидролаз: α-сиалидазу, α-фукозидазу, β-галактозидазы и β-N-ацетилгексозаминидазы, что позволяет ферментировать почти все ОГМ, включая 3’SL, 6’SL, 2’FL, 3’FL, LNnT. B. bifidum ферментирует ОГМ посредством внеклеточного гликозидаззависимого молекулярного механизма, используя различные внеклеточные гидролазы, обладающие высокой активностью, аналогичной эндогенным гидролазам B. infantis. B. breve — один из доминирующих представителей бифидобактерий в кишечнике детей первых лет жизни, причем различные штаммы обладают различной способностью к ферментации ОГМ в зависимости от типа гидролаз и могут ферментировать как фукозилированные (2′FL, LNFP I, LNFP III), так и сиалилированные ОГМ, поскольку имеет гены, кодирующие синтез соответствующих ферментов. Большинство штаммов B. longum ферментируют как фукозилированные ОГМ (2’FL, 3’FL, LDFT (DFL)), так и сиалилированные (3’SL, 6’SL). Аналогичным образом, определенный вид или штамм Bifidobacterium может обладать различными возможностями использования определенных типов ОГМ [21]. Разнообразие Bifidobacterium в кишечнике ребенка тесно связано с тем, является ли мать секретором фермента FUT2, то есть присутствуют ли в ГМ олигосахариды определенного строения. Было показано, что стул детей с микробиотой, обладающей способностью утилизировать 2’FL, имеет более низкий уровень рН и характеризуется преобладанием Bifidobacterium. И наоборот, КМБ детей, рожденных от матерей, в ГМ которых ОГМ 2’FL отсутствовали либо содержались в низкой концентрации, характеризуется преобладанием клостридий и энтеробактерий, эти дети имеют более высокий риск диареи, вызванной Campylobacter. В процессе ферментации ОГМ бактериями образуются корот коцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), создающие среду с более низким уровнем рН в толстой кишке, что стимулирует рост полезных бактерий и подавляет патогены. КЦЖК обладают множеством полезных физиологических эффектов: оказывают противовоспалительное действие, служат энергетическим субстратом для эпителиальных клеток кишечника, способствуют нормализации моторики ЖКТ. В то же время продукты ферментации бифидобактерий «младенческого» типа, ферментирующих ОГМ, могут подавлять рост условно-патогенных микроорганизмов, которые не используют ОГМ. Это конкурентное преимущество в использовании ОГМ в ЖКТ значительно влияет на выживание и персистенцию полезных видов бифидобактерий и уменьшает количество потенциально вредных или патогенных микроорганизмов. В рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании, опубликованном в 2020 г., было обнаружено, что у детей после трехмесячного приема детской молочной смеси с двумя ОГМ (основная группа) — 2’FL и LNnT (1,0 г/л 2’FL и 0,5 г/л LNnT) — значительно увеличилось количество бифидобактерий и уменьшилось количество Escherichia и неклассифици- рованных Peptostreptococcaceae (исследование с помощью секвенирования гена 16S рРНК), состав КМБ приближался к составу микробиоты у детей на ГВ и отличался от КМБ у детей контрольной группы, получавших детскую молочную смесь без ОГМ.

Добавление ОГМ привело к тому, что профиль микробиоты, наблюдаемый у детей, родившихся путем кесарева сечения, приблизился к профилю, наблюдаемому у детей контрольной группы, родившихся естественным путем, что говорит о положительном влиянии ОГМ на состав КМБ у детей, рожденных оперативным путем [24]. В течение многих лет было трудно выделить или синтезировать олигосахариды из ГМ с определенной молекулярной структурой и использовать эти олигосахариды в детских молочных смесях у детей на ИВ. Вместо этого в некоторых детских молочных смесях использовались альтернативные пребиотические олигосахариды, такие как галактоолигосахариды (ГОС) и фруктоолигосахариды (ФОС), которые были призваны «имитировать» некоторые функции ОГМ. Однако исследования последних лет демонстрируют, что ГОС/ФОС не могут повторить пребиотические эффекты или биологические функции ОГМ [25]. Маловероятно, что ГОС, ФОС или другие олигосахариды, структура которых отличается от ОГМ, могут имитировать их структурно-специфические эффекты [21].

Антиадгезивные и антимикробные свойства ОГМ

Многие вирусы и бактерии должны взаимодействовать с рецепторами эпителиальных клеток для реализации своего патогенного потенциала. ОГМ напоминают некоторые структуры этих рецепторов и могут выступать в качестве «точек прикрепления» для патогенов, имитируя рецепторы на поверхности эпителиальных клеток. Таким образом, патогены уже не способны прикрепляться к поверхности клеток и выводятся из организма, что значимо снижает риск развития того или иного заболевания [26]. ОГМ, по-видимому, не только сами выступают в качестве аналогов рецепторов, но также могут изменять экспрессию гликанов [17]. Было показано, что в культуре клеток Caco-2 клетки эпителия изменяют свой поверхностный гликановый профиль после воздействия 3’SL, следовательно, возможно, что этот конкретный ОГМ изменяет содержание гликанов на поверхности эпителиальных клеток, уменьшая таким образом способность некоторых патогенов к адгезии. Список патогенов, в отношении которых ОГМ способны оказывать блокирующее действие, очень широк, и зависит от структурных особенностей конкретных ОГМ. 2’FL способна блокировать Campylobacter jejuni, Enteropathogenic E. coli, Salmonella enterica, Rotavirus, Norovirus, Human respiratory syncytial virus; 3’FL — Enteropathogenic E. coli, S. enterica, Norovirus; LNT — Vibrio cholerae, Group B streptococcus (GBS), Entamoeba histolytica; 3’SL — Enteropathogenic E. coli, Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Rotavirus, Influenzavirus; 6’SL — Enteropathogenic E. coli,H. pylori, P. aeruginosa, Influenza A H1N1, Rotavirus; LNnT — Pneumococci, Influenzavirus [27]. ОГМ демонстрируют высокую эффективность в блокировке рецепторовлектинов, которые обуславливают вирулентность P. aeruginosa. Экспериментальные исследования показали, что 2’FL ослабляет инвазию C. jejuni на 80% и уменьшает число эпизодов диареи, связанных с данным патогеном [17]. E.Jantscher- Krenn et al. в ходе исследований in vitro продемонстрировали, что ОГМ снижают адгезию и цитотоксичность E. histolytica к эпителиальным клеткам кишечника [28]. Сиалилированные ОГМ (3’SL и 6’SL) вызывают снижение уровня инфицирования гриппом в исследованиях клеточных культур [17]. 3’FL и 2’FL способны связывать норовирус [29]. В концентрации 0,5 г/л ОГМ значительно снижают связывание гликопротеина gp120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) со специфичными для дендритных клеток рецепторами (DC-SIGN) более чем на 80% [30] и тем самым могут предотвращать захват и последующую передачу ВИЧ-1 CD4 + Т-лимфоцитам [31]. ОГМ обладают бактериостатическим действием в отношении стрептококков группы B (GBS), вызывающих неонатальный сепсис, пневмонию и менингит [32]. В экспериментальных работах показана способность LNT и LNDFH-I задерживать рост GBS на 96–98% [33]. ОГМ продемонстрировали антибактериальное действие в отношении Acinetobacter baumannii и Staphylococcus aureus [34]. У новорожденных ОГМ изменяют рост и морфогенез Candida albicans, что затрудняет прикрепление, инвазию и развитие заболевания [35].

ОГМ и барьерная функция кишечника

Кишечный эпителий считается первой линией защиты, действуя как физический барьер, ограничивающий распространение инфекции между просветом кишечника и системой кровообращения. Исследования in vitro с использованием культур HT-29, Caco-2 или других клеточных линий кишечника обычно используются для понимания механизмов, посредством которых питательные вещества и микробные метаболиты влияют на целостность эпителия. Исследователи продемонстрировали, что ОГМ способствуют увеличению экспрессии белков плотных контактов и усиливают дифференцировку вдоль оси ворсинка—крипта. С использованием клеток HT-29 и Caco-2 H.D.Holscher et al. оценили эффекты влияния LNnT, 2’FL на кишечный эпителий. Результаты показали, что 2’FL значительно увеличивает дифференцировку в клетках HT-29, а LNnT снижает проницаемость эпителиального барьера [36]. В 2017 г. было продемонстрировано, что 2’FL, 3’FL и 6’SL отдельно или в комбинации могут увеличивать дифференцировку кишечных эпителиальных клеток HT-29 и Caco-2Be и способствовать созреванию кишечного эпителия [37]. В исследовании 2019 г. было выявлено, что 2’FL снижает прогрессирование колита в экспериментальном исследовании на модели мышей с нулевым содержанием интерлейкина-10 (IL-10). Проницаемость кишечника определяли путем измерения уровней декстрана FITC в сыворотке крови, и было показано, что добавление 2’FL значительно повышает целостность эпителия [38]. Эти эффекты были также связаны с изменением состава КМБ, повышением численности комменсальных бактерий и повышенным уровнем пропионата в кишечнике. Это означает, что, стимулируя рост полезных бактерий в дополнение к стимулирующему влиянию на состоятель- ность эпителиального барьера кишечника, ОГМ способны модулировать состояние эпителиального барьера, создавая оптимальный баланс КЦЖК [39]. ОГМ также оказывают положительное влияние на экспрессию гликопротеидов муцина в слизистом барьере. Изменение, сужение этого слоя слизи ассоциируется с повышенной проницаемостью кишечника и повышением риска некоторых заболеваний, таких как некротизирующий энтероколит (НЭК) [40]. Было показано, что ОГМ повышают экспрессию MUC2 и снижают проницаемость кишечника в неонатальной экспериментальной модели НЭК (Wu et al., 2019). ОГМ индуцируют экспрессию муцинов посредством прямого воздействия на белки- шапероны, которые способствуют восстановлению структуры [41]. В исследовании in vitro [42] были изучены эффекты ОГМ на экспрессию генов секреции бокаловидных клеток в модели колоректальных клеток: 2’FL усиливал экспрессию MUC2 во время воздействия IL-13, в то время как 3’FL регулировал экспрессию генов как MUC2, так и TFF3 (Trefoil factor 3) во время воздействия фактора некроза опухоли-α (TNF-α) и IL-13, т.е. во время воздействия воспалительных стрессоров, что приводит к усилению защиты слизистой оболочки, сгущению слизи и увеличению скорости заживления эпителия [39]. Таким образом, результаты исследований in vitro, ex vivo и in vivo свидетельствуют о том, что ОГМ положительно влияют на барьерную функцию кишечника, способны предотвратить дисфункцию кишечника и некроз за счет улучшения экспрессии белков плотных контактов, компонентов гликокаликса и муцинов.

Влияние ОГМ на субпопуляции иммунных клеток и экспрессию цитокинов

После рождения иммунная система новорожденного подвергается быстрому развитию. При рождении у доношенных новорожденных наблюдается дисбаланс между Th1/17 и Th2 в популяциях Тхелперных клеток. Иммунная система новорожденного в большей степени ориентирована на фенотип Th2, который отвечает за производство IgE и обеспечивает защиту от внеклеточных патогенов. С другой стороны, пути Th1/Th17 нацелены на внутриклеточные патогены, но менее развиты у новорожденного. Незрелая иммунная система также характеризуется избыточной экспрессией маркеров воспаления и неадекватной обратной регуляцией передачи иммунных сигналов [39]. Предполагается, что ОГМ благоприятно модулируют врожденные иммунные реакции новорожденных, контролируя экспрессию маркеров воспаления, влияя на работу цитокинов и хемокинов, которые регулируют баланс Th1/Th2-лимфоцитов [43]. ОГМ могут модулировать иммунный ответ новорожденных косвенно, изменяя состав КМБ и ее метаболитов, а также напрямую, влияя на реакции эпителия и иммунных клеток в кишечнике или системный иммунный ответ [21]. В то время как подавляющее большинство ОГМ попадает непереваренными в толстую кишку, небольшая часть всасывается в неизмененном виде и выводится с мочой. Присутствие интактных ОГМ в моче детей, находящихся на ГВ, было впервые описано в 1996 г. S.Rudloff et al. [44] с последующими клиническими исследованиями, доказывающими всасывание 1–5% ОГМ из ЖКТ в кровеносную систему [45]. Эти результаты свидетельствуют о том, что в дополнение к их роли в просвете кишечника ребенка ОГМ могут оказывать системное действие на различные органы и ткани. Исследования показали, что ОГМ модулируют межклеточные взаимодействия иммунной системы, тем самым способствуя поддержанию сбалансированных воспалительных клеточных реакций [7]. Эта передача сигналов ОГМ опосредуется молекулами рецепторов, которые экспрессируются преимущественно на поверхности иммунных клеток [8]. В литературе описано несколько классов лектинов и Toll-подобных рецепторов (TLR), обладающих специфичностью связывания с ОГМ. Например, Y.He et al. оценили воздействие ОГМ молозива на неповрежденную незрелую слизистую оболочку кишечника человека [46]. Авторы обнаружили, что ОГМ снижают уровни провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и IL-8), одно временно стимулируя экспрессию цитокинов, связанных с восстановлением тканей и гомеостазом. Авторы также обнаружили, что воздействие ОГМ повышает экспрессию поляризации Th1 и смещает баланс цитокинов Th1/Th2. ОГМ также стимулируют дендритные клетки, полученные из моноцитов человека, что связано с повышенными уровнями противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-20) [47]. Было также обнаружено, что ОГМ снижают индуцированную LPS продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-12p70 и TNF-α, предотвращая взаимодействие LPS и TLR4 [47]. W.Zhang et al. показали, что нейтральная фракция ОГМ влияет на воспалительные процессы популяции клеток через ядерный фактор (NF)-κB и митогенактивируемые протеинкиназные пути [48]. Противовоспалительные эффекты 2’FL были продемонстрированы в клетках кишечного эпителия T84 и H4, в которых 2’FL подавляет LPS-инду- цированное воспаление во время инфицирования эпителиальных клеток кишечника (IECs) штаммами E. coli. Присутствие 2’FL снижало экспрессию CD14, фактора, который опосредует взаимодействие LPS и TLR4 [46]. Иммуномодулирующие свойства фукозилированных ОГМ также были продемонстрированы в исследованиях на животных. На мышиной модели 2’FL уменьшает симптомы пищевой аллергии и вызывает значительное увеличение IL10+ CD4+CD25+ Treg-клеток, которые ингибируют аллергический воспалительный ответ [49]. Аналогичные эффекты наблюдались для 6’SL. Эффекты сиалилированных ОГМ являются двунаправленными: исследования демонстрируют стимуляцию как Th1-, так и Th2-ответов на моделях in vitro. В исследовании 2010 г. воздействие сиалилированных ОГМ способствовало выработке интерферона-γ и IL-10, что приводило к смещению иммунного ответа в сторону более сбалансированного профиля Th1/Th2 [50]. Противовоспалительные эффекты 3’SL были подтверждены в ходе исследования клеток Caco-2 in vitro, где воздействие 3’SL приводило к снижению экспрессии IL-8, IL-12 и TNF-α [51]. В рандомизированном контролируемом исследовании сообщалось, что у здоровых доношенных детей, вскармливаемых смесью с добавлением 2’FL, уровни провоспалительных цитокинов снижались так же, как и в контрольной группе, находящейся на ГВ [52].

ОГМ и риск развития некоторых заболеваний: аллергия, некротизирующий энтероколит

ГВ оказывает протективный эффект в отношении развития многих заболеваний и состояний у ребенка, например в отношении аллергии, НЭК, сахарного диабета [53]. Одним из компонентов ГМ, влияющим на снижение риска развития этих заболеваний, являются ОГМ. Известно, что исключи- тельно ГВ ассоциируется с уменьшением риска развития бронхиальной астмы, атопического дерматита [53]. Оптимальный для соответствующего возраста состав КМБ обеспечивает иммунологические преимущества, снижая риск развития аллергических заболеваний [19]. Уже более 20 лет известно, что микробиота ЖКТ у детей с аллергией и без нее имеет отличия еще до появления симптомов аллергии [39]. Среди детей с отягощенным семейным анамнезом по аллергии снижение количества бифидобактерий в раннем возрасте связано с более высоким риском развития экзе мы [54]. Интересен факт, что дети, рожденные путем кесарева сечения и имеющие высокий наследственный риск развития аллергии, могут иметь более низкий риск возникновения IgE-ассоциированной экземы к 2 годам при вскарм- ливании ГМ с наличием фукозилированных ОГМ по сравнению с детьми, получающими ГМ без данных ОГМ [31]. Дети, получавшие ГМ с низкой концентрацией LNFP III, были более склонны к развитию аллергии на белок коровьего молока (АБКМ) по сравнению с детьми, получавшими ГМ с высокой концентрацией LNFP III. У детей с АБКМ, рожденных от матерей несекреторов, повышена вероятность развития IgE-опосредованной АБКМ. Более низкие уровни DSLNT и 6’SL в ГМ ассоциированы с более высоким риском развития атопического дерматита [55]. Клиническое наблюдение показало, что состав ОГМ связан с риском развития пищевой сенсибилизации, а именно — более высокие концентрации LNnT, FDSLNH, LNFP II, LNFP I, FLNH ассоциируются с меньшим риском пищевой аллергии [49]. В экспериментальной модели на животных, сенсибилизированных к овальбумину, ОГМ 2’FL и 6’FL стабилизируют тучные клетки, стимулируя экспрессию Т-регуляторных клеток, способствуют выработке IL-10, что приводит к уменьшению симптомов пищевой аллергии [56]. Согласно исследованию T.Bozorgmehr в 2023 г. на животной модели бронхиальной астмы, ОГМ 2’FL и 6’SL способствуют снижению уровня IgE, провоспалительных цитокинов, а также изменяют состав КМБ, способствуя оптимальной выработке КЦЖК, особенно пропионата, что ведет к уменьшению воспаления [57].

НЭК развивается у 5–10% недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении, при этом смертность детей с этой патологией может составлять от 10 до 50% [58]. Патогенез НЭК сложен и может быть связан с дисфункцией кишечного барьера, избыточным воспалением, нарушением состава КМБ, нарушением иммунной регуляции, гипоксически-ишемическим повреждением кишечника [59]. TLR4 на клетках кишечного эпителия и иммунных клетках является сигнальным рецептором, участвующим в развитии НЭК. Его активация приводит к нарушениям гомеостаза, воспалению и повреждению тканей. Из-за сходства в структуре между 2’FL/6’FL и LPS они могут конкурентно связываться с TLR4, что снижает функциональную активацию TLR4. Таким образом, путь TLR4/NF-κB не активируется, так что экспрессия воспалительных цитокинов (таких как IL-6, IL-8, IL-1β) и маркеров некротизирующего апоптоза снижается [59]. Как 2’FL, так и 6’SL подавляют активацию TLR-4, которая связана с инициацией НЭК, и, следовательно, уменьшают воспаление [19]. Кроме того, положительный эффект ОГМ связан с адекватным формированием состава КМБ [60]. У детей на ГВ риск развития НЭК в 6–10 раз ниже, чем у детей, находящихся на ИВ [61]. Возможно, что ОГМ вносят свой вклад в протективный эффект в отношении развития НЭК, они являются иммуномодулирующими компонентами, которые обеспечивают гомеостаз кишечника посредством модуляции состава КМБ и укрепления кишечного барьера [62]. В экcперименте на модели НЭК ОГМ повышают уровень муцина и снижают вероятность адгезии патогенных бактерий к клеткам эпителия [41]. Несекреторный статус FUT2 матери связан с более высоким риском развития НЭК, грамотрицательного сепсиса [63]. В доклинических исследованиях с использованием модели НЭК у новорожденных крыс, которых кормили смесью, содержащей DSLNT, продемонстрировали снижение тяжести НЭК и летальности. В то же время было показано, что ГОС, структурно не похожие на природные ОГМ, не обеспечивают защиты от НЭК и не снижают летальность [28]. Подобные исследования продолжают доказывать зависимость между структурой олигосахаридов и теми эффектами, которые они оказывают в организме, показывая, что механизмы, с помощью которых олигосахариды «работают», зависят от их строения [64]. DSLNT продемонстрировали профилактический и лечебный эффекты в отношении НЭК у детей, находящихся на ИВ, а концентрация DSLNT в молоке матери может служить одним из факторов, способных влиять на риск развития НЭК [17]. Также в результате экспериментального исследования на модели НЭК у новорожденных крыс показана положительная роль самого распространенного ОГМ 2’FL в отношении снижения частоты НЭК, в отличие от ГОС [65].

Влияние ОГМ на мозг и когнитивное развитие

Механизмы возможного влияния ОГМ на развитие нервной системы ребенка

В младенчестве и раннем детстве развитие мозга и становление когнитивных, поведенческих и социальных функций происходит интенсивно [66] и влияет на последующую академическую успеваемость [67]. Хотя на когнитивное развитие в этот критический период ранней жизни влияют многочисленные факторы, питание играет решающую роль [68]. Современные исследования показывают, что неоптимальное питание в раннем возрасте ассоциировано с ухудшением когнитивного развития и функционированием мозга в последующем [69]. ГМ является оптимальным источником питания для детей раннего возраста. Помимо хорошо известных долгосрочных преимуществ [70], ГВ важно для поддержания оптимального развития нервной системы [71]. В частности, ГВ оказывает положительное влияние на развитие мозга [72] и когнитивных способностей в младенчестве [73] на структурном и функциональном уровне [74]. Существует предположение, что эти эффекты связаны в том числе с содержанием в ГМ олигосахаридов [75]. Опубликовано исследование, результаты которого демонстрируют, что дети, которых не кормили грудью или кормили грудью в течение коротких периодов времени, имеют более низкий коэффициент вербального интеллекта в возрасте 30 лет по сравнению с контрольной группой того же возраста, которых кормили исключительно ГМ в течение 6 мес. и более [76]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что определенные факторы, связанные с ГВ, начиная от связи между матерью и ребенком и заканчивая конкретными биологически активными питательными веществами, являются ключевыми для правильного развития мозга и когнитивных функций. Влияние ОГМ на когнитивное развитие детей может быть связано с их структурными компонентами — сиаловой кислотой и фукозой, которые участвуют в развитии мозга. Сиалилированные ОГМ (олигосахариды, содержащие в своей структуре остатки сиаловой кислоты — Neu5Ac), в частности, могут представлять собой первичный регулятор когнитивного развития, поскольку они являются основным источником Neu5Ac для детей, получающих молоко матери [11]. Сиаловая кислота является важным компонентом ганглиозидов головного мозга и цепей полисиаловой кислоты, которые модифицируют молекулы адгезии нервных клеток (polySia-NCAM). В то время как ганглиозиды играют основополагающую роль в миелинизации [77], нейрогенезе и синаптогенезе [11], полиSia- NCAM больше участвуют в физиологических процессах, оказывающих влияние на созревание и дифференцировку нервных клеток [78].

В удовлетворении потребностей в Neu5Ac могут играть роль сиалилированные ОГМ, присутствующие в ГМ, наиболее распространенными из которых являются 6’-сиалиллактоза (6’SL) и 3′-сиалиллактоза (3′SL), на долю которых приходится ~75% содержания сиаловой кислоты в ГМ [79]. Коровье молоко и стандартные молочные смеси не содержат или содержат гораздо более низкие концентрации сиалилированных ОГМ и, таким образом, могут не покрывать потребности в Neu5Ac [80]. Это может объяснить более низкие концентрации Neu5Ac, ганглиозидов головного мозга и полисиалилированных гликопротеинов, наблюдаемые в лобной коре и сером веществе у детей, организация тканей голов ного мозга которых изучалась с помощью МРТ-сканирования, находящихся на ИВ, по сравнению с детьми, находящимися на ГВ [81].

Фукозилированные гликаны участвуют в нейрональных процессах, которые лежат в основе развития нейронов, обуче ния и памяти [82]. Однако доклинические исследования показали, что интактная 2’FL не пересекает гематоэнце- фалический барьер, хотя свободная фукоза может проникать через него [83].

Рис 3. Двунаправленная ось микробиота–кишечник–мозг.

Таблица. Результаты исследований о влиянии ОГМ на когнитивное развитие младенцев

Рост и развитие мозга в течение первых 3 лет жизни происходят параллельно с развитием КМБ. Кишечник иннервируется энтеральной нервной системой (ЭНС), которая действует независимо от центральной нервной системы (ЦНС). Однако между этими частями нервной системы существует связь, позволяющая обмениваться информацией [84]. КМБ продуцирует нейроактивные соединения, такие как пептиды и нейромедиаторы, участвующие в коммуникации с ЦНС и воздействующие на мозг через нервную сеть (блуждающий нерв с симпатическим и парасимпатическим входом), эндокринную систему и опосредованно через влияние на провоспалительные цитокины (рис. 3). Эти нейроактивные соединения представляют собой промежуточные продукты микробного происхождения, которые могут влиять на функцию и состояние нейронов [85]. КЦЖК микробного происхождения являются не только источником энергии, но также влияют на структурное и функциональное созревание микроглии в ЦНС, действуя как сигнальные молекулы [86]. Описанные выше механизмы прямых и опосредованных через микробиоту кишечника эффектов ОГМ на развитие и функционирование ЦНС позволяют рассматривать их как важный фактор, влияющий на значимые этапы развития голов ного мозга и когнитивные функции у младенцев, как предпосылки для дальнейших исследований потенциальных возможностей применения их в виде одной из перспективных профилактических стратегий снижения рисков интеллектуальных нарушений и поведенческих расстройств у детей [87].

Результаты исследований эффектов ОГМ на познавательные способности детей

Влияние ОГМ на мозг и когнитивное развитие младенцев мало изучено, результаты опубликованных исследований неоднозначны. Эти несоответствия могут возникать из-за различных факторов, включая статус материнской секреции, различия в выборках, методологиях, измерениях результатов и потенциальных вмешивающихся переменных. Важно учитывать, что развитие ребенка — это многогранный процесс, на который влияет множество факторов [88], включая генетику и окружающую среду [89], а на познавательные способности могут в значительной степени влиять отношения между родителями и детьми [90]. Опубликованы данные, демонстрирующие ассоциации между ОГМ и развитием нервной системы и когнитивными показателями [91] (таблица).

P.K.Berger et al. [92] исследовали взаимосвязь между концентрацией 19 ОГМ в ГМ и когнитивным развитием у латиноамериканских младенцев (n = 50), живущих в Лос-Анджелесе, Калифорния. В этом наблюдательном исследовании были собраны образцы грудного молока через 1 и 6 мес. после родов и оценено когнитивное развитие младенцев в возрасте 24 мес. с использованием третьего издания шкалы Бейли (Bayley III). Тест Bayley III проводился для измерения функций когнитивных, языковых и двигательных навыков. Концентрация 2’FL в молоке через 1 мес. после родов была связана с более высокими показателями когнитивного развития младенцев в возрасте 24 мес. Концентрация 2’FL в молоке, собранном через 6 мес. после родов, уже не была связана с когнитивными показателями через 24 мес. Это может говорить о важности поступления ОГМ в более раннем возрасте. Концентрация таких ОГМ, как лакто-N-гексаоза (LNH) и фукозиллакто-N-гексаоза (FLNH), была связана с более высокими показателями когнитивного развития [92]. Это исследование подтверждает результаты доклинических исследований о благотворном влиянии воздействия 2’FL во время лактации на когнитивное развитие. Так как была обнаружена связь между уровнями ОГМ в возрасте 1 и 6 мес. с когнитивными показателями детей в возрасте 24 мес., это позволяет предположить устойчивое влияние воздействия ОГМ в раннем возрасте на развитие ребенка. В исследовании J.M.Jorgensen et al., проведенном в малавийских парах мать—ребенок (n = 659), также собрали образцы молока через 6 мес. после родов, наблюдая смешанные отношения между структурами ОГМ и более поздним развитием ребенка, включая двигательные и языковые навыки. Эти данные в основном зависели от статуса секретора. Например, у младенцев, рожденных только от матерей-секреторов, относительное содержание фукозилированных и сиалилированных ОГМ было положительно связано с языковыми способностями детей в возрасте 18 мес. Дети матерей-секреторов, образцы молока которых содержали относительное количество фукозилированных ОГМ выше медианы, также показали больший словарный запас в возрасте 12 мес., чем дети матерей-секреторов, образцы молока которых содержали относительное количество фукозилированных ОГМ ниже медианы. С другой стороны, положительная связь между относительным содержанием сиалиллакто-N-тетраозы b (LSTb) и рабочей памятью и исполнительной функцией наблюдалась только у несекреторов [95].

Влияние ОГМ на метаболизм и рост

Характер траектории роста в младенчестве может определять как краткосрочные, так и долгосрочные последствия для здоровья. Чрезмерное увеличение массы тела в младенчестве связано с повышенным риском ожирения и коморбидных заболеваний [96], в то время как задержка роста ассоциирована с задержкой развития когнитивных и двигательных навыков и повышенным риском смертности [97]. Кроме того, дети, у которых в младенчестве наблюдается отставание в росте, также могут быть склонны к развитию ожирения [98], что позволяет предположить, что устойчивые биологические изменения могут происходить во время нарушений траекторий роста младенцев. Учитывая многочисленные данные, демонстрирующие связь между КМБ в раннем возрасте и составом тела в более позднем возрасте, в этом разделе обзора мы обсудим влияние КМБ и факторов (ОГМ), модулирующих микробиом, на рост младенцев.

В настоящее время опубликованы исследования, демонстрирующие влияние КМБ на метаболизм хозяина, включая обмен глюкозы, липидов и энергии. КЦЖК, являющиеся продуктами жизнедеятельности бактерий, стимулируют секрецию энтероэндокринными клетками кишечника таких гормонов, как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и плазматический пептид YY (PYY) [99], участвующих в регуляции аппетита и чувства сытости опосредованно через рецепторы КЦЖК GPR41 и GPR43 [100, 101] и, тем самым, в регуляции энергетического метаболизма организма хозяина. Первичные желчные кислоты активируют клеточные сигнальные пути в печени и ЖКТ, модулируя собственный биосинтез, метаболизм глюкозы, липидов и энергии [102].

В многочисленных крупных когортных исследованиях сооб щалось о связи между составом КМБ младенцев и росто м [103, 104]. В некоторых проспективных клинических исследованиях было установлено, что более высокие уровни Bacteroides spp., особенно B. fragilis [105], и более низкие уровни Staphylococcus [106] связаны с более высоким ИМТ в раннем возрасте и являются предикторами детского ожирения [104]. В то же время в другом исследовании с участием 49 детей наблюдалось меньшее количество фекальных Bifidobacterium и большее количество фекального S. aureus в возрасте 6 и 12 мес. у младенцев, которые в возрасте 7 лет имели избыточную массу тела и ожирение [107]. Опубликованы исследования, демонстрирующие, что повышенное разнообразие КМБ младенцев в возрасте 3–4 мес. было связано с более высоким риском избыточной массы тела в возрасте 1 года [108]. И, наоборот, в других исследованиях той же когорты позже показано, что более низкое микробное разнообразие кишечника (индекс Шеннона) в возрасте 1 года было связано с быстрым увеличением ИМТ в течение первых 5 лет [109]. Несопоставимые результаты этих исследований могут быть связаны с разными моментами времени, в которые анализировались образцы фекалий. Действительно, в той же группе разнообразие в возрасте 3 мес. было отрицательно связано с разнообразием в возрасте 1 года, что позволяет предположить, что высокое разнообразие в раннем возрасте может препятствовать колонизации новых бактерий в более позднем возрасте [109]. Хотя взаимосвязь между КМБ ребенка и ростом остается сложной, возможно, на рост ребенка влияют кумулятивные изменения в КМБ, а не состояние микробиома в определенный момент времени [109]. Действительно, основным влиянием может быть развитие КМБ как экологической системы и после довательный порядок колонизации и преемственности в кишечнике младенца. С этой точки зрения при анализе взаимосвязи между КМБ ребенка и ростом следует учитывать факторы, влияющие на созревание микробиома, такие как субстраты и продукты бактериального метаболизма и антибактериальные соединения, биоактивные компоненты ГМ.

В настоящее время опубликованы данные исследований, по результатам которых выявили различные ассоциации между отдельными ОГМ и/или разнообразием ОГМ и ростом ребенка [110, 111]. Недавние данные, полученные в исследованиях у доношенных младенцев, позволяют предположить, что ОГМ могут быть связаны с физическим ростом в младенчестве. При наблюдении доношенных детей, находящихся на ГВ, среди секреторов более высокий уровень 2’FL был связан с более высокими показателями массы тела младенцев [112], длины тела [113] и жировой массы [110], тогда как более высокий уровень 6’SL, LNnT и разнообразие ОГМ были связаны с более низкими показателями массы и длины тела в течение первого года жизни [112], ИМТ [110, 111, 113], жировой массой [110] и процентом жировой массы [114]. Сообщалось также о противоположном результате увеличения массы тела ребенка, но только у матерей-несекреторов [92]. Смешанные ассоциации наблюдались между 3’SL и весом и ростом младенцев: по данным H.Lagström et al. и M.W.Larsson et al. [110, 112] были обнаружены положительные ассоциации, а K.Tonon et al. [115] выявили отрицательные ассоциации. Хотя стратификация среди младенцев, получающих только молоко от матерей-секреторов, пока зала повышенную значимую связь с ростом ребенка по сравнению с комбинированным анализом, эти связи были обнаружены только в единичных исследованиях для большинства отдельных ОГМ. В данных исследованиях сообщается о различных результатах между отдельными ОГМ и ростом ребенка в зависимости от секреторного статуса мате ри, секреторный статус сам по себе не предсказывает траекторию роста ребенка. Следовательно, роль ОГМ в росте младенцев может быть независимой от статуса секреции или, возможно, эти результаты были неоднозначны из-за измерения концентраций, а не общего потребления младенцами. Доказаны ассоциации между антропометрическими показателями младенцев и наиболее распространенными сиалилированными ОГМ — 3’SL [112, 116, 117]. Концентрация 3’SL положительно связана с массой тела ребенка [117], длиной тела [110], окружностью головы [118], соотношением массы тела к длине тела [119], жировой массой [116] и безжировой массой [113], за исключением одного исследования, в котором сообщалось об отрицательной связи с ростом ребенка [119]. Это несоответствие может быть связано со временем измерения антропометрических показателей младенцев (от рождения до 4 мес. в одном исследовании и от 5 до 9 мес. в другом). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, меняется ли взаимосвязь между ОГМ и составом тела ребенка в течение периода лактации.

H.Lagström et al. [112] и J.M.Jorgensen et al. [95] не обнаружили каких-либо связей между отдельными ОГМ в несекреторном молоке и антропометрическими показателями младенцев. K.Tonon et al. [115] и H.Lagström et al. [112] обнаружили, что концентрация 6’SL в ГМ имела обратную связь с массой тела детей, а P.Menzel et al. [111] обнаружили обратную связь с ИМТ. Однако, когда A.S.Cheema et al. [120] учитывали потребление молока вместо концентрации ОГМ в молоке, они обнаружили положительную связь между 6’SL и массой тела ребенка.

Исследования, посвященные изучению влияния ОГМ на рост младенцев, включенные в наш обзор, имели значительные различия в аналитических методах, условиях исследования и статусе вскармливания младенцев, что, с одной стороны, не исключает роль ОГМ в процессах регуляции роста ребенка, с другой — требует проведения дальнейших исследований в этом направлении.

ОГМ в составе детских молочных смесей

Рост научно обоснованных доказательств и сознание важности ОГМ для здоровья и развития детей инициировали исследовательский интерес во всем мире в области синтеза и производства этих важных компонентов. Это привело к революционным изменениям в производстве детского питания. В настоящее время ОГМ используются в качестве добавок к детским молочным смесям, чтобы обеспечить детей, у которых по каким-то причинам ГВ невозможно, олигосахаридами, идентичными тем, которые содержатся в ГМ. Клинические исследования уже несколько лет назад продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость детских молочных смесей, содержащих только 2’FL, комбинацию двух ОГМ — 2’FL и LNnT. В последние годы были достигнуты значительные технологические прорывы в производстве более сложных молекул ОГМ. В 2022 г. были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования, проведенного в период с 2018 по 2021 г. в 32 исследовательских центрах в Болгарии, Венгрии и Польше. Всего в исследование были включены 4 группы детей (n = 693) в возрасте первых 3 нед. жизни: 2 группы детей на ИВ получали детскую молочную смесь с 5 ОГМ (2’FL, 3’SL, 6’SL, LNT, и DFL) в количестве 1,5 и 2,5 г/л (группы исследования, тестируемые); 1 группа получала аналогичную смесь, но без ОГМ (контроль), 1 группа состояла из детей на ГВ. В начале исследования, через 3 и 6 мес. проводили изучение состава КМБ с использованием метагеномного анализа (MGS), определяли уровни секреторного иммуноглобулина А (sIgA), фекального кальпротектина (ФК), α-1-антитрипсина, КЦЖК и рН кала. По результатам проведенных исследований в возрасте детей 3 и 6 мес. было показано, что уровень α- и β-разнообразия КМБ в группах детей, получающих смеси с ОГМ, отличался от состава КМБ детей из контрольной группы и приближался к показателям детей из группы ГВ, причем эти данные относятся как к детям, рожденным естественным путем, так и к детям, рожденным путем операции кесарева сечения. Количество Bifidobacterium (в т.ч. B. infantis) увеличилось в тестируемых группах и было близко к группе ГВ, но снизилось в контроле. Показатели содержания Clostridioides (C. difficile) были сходными в группах ИВ в начале исследования, а через 3 и 6 мес. их относительное содержание в тестируемых группах было на 75–85% ниже, чем в контроле, и сопоставимо с содержанием в группе ГВ. Уровень sIgA в группах с ОГМ был выше, чем в контрольной, и был самым высоким в группе ГВ. Уровни α-1- антитрипсина, ФК, pH кала были ниже в тестируемых группах, чем в контрольной. В контрольной группе была самая низкая концентрация лактата, тогда как в группе ГВ — самая высокая. Относительная доля ацетата в общем количестве КЦЖК через 3 и 6 мес. была ниже в контрольной группе по сравнению с тестовыми группами, что подтверждает положительное влияние ОГМ на состав КМБ, а следовательно, и влияние на количество метаболитов. Таким образом, была показана способность смеси из 5 ОГМ стимулировать «развитие» КМБ у детей на искусственном вскармливании, увеличивая содержание Bifidobacterium, особенно B. infantis, в т.ч. у детей, рожденных путем кесарева сечения, что логично подтверждается увеличением концентрации ацетата и лактата, основных конечных продуктов катаболизма бифидобактерий, а также снижением уровня pH. Смесь из 5 ОГМ улучшает иммунный ответ, увеличивая синтез sIgA, а также способствует снижению уровня ФК, маркера воспаления. Таким образом, добавление в детское питание смеси из пяти наиболее важных представителей всех трех категорий ОГМ является оправданным и эффективным способом поддержания оптимального состава КМБ, кишечного барьера и иммунной системы в раннем возрасте у детей, находящихся на ИВ.

Заключение

В этом обзоре мы предприняли попытку проанализировать некоторые известные данные о влиянии ОГМ на здоровье, рост и развитие ребенка и их потенциал в предупреждении отдельных заболеваний. ОГМ, ферментируемые преимущественно младенческими штаммами Bifidobacterium, способствуют адекватному формированию состава КМБ у детей на ГВ. Благодаря накопленным научным данным об антиадгезивных, антимикробных эффектах отдельных ОГМ в отношении ряда вирусов, бактерий, грибов, а также о механизмах влияния на состоятельность кишечного барьера мы приближаемся к пониманию роли этих компонентов ГМ в снижении риска развития ряда заболеваний. ОГМ могут модулировать иммунный ответ новорожденных косвенно, изменяя состав КМБ и ее метаболитов, а также напрямую, влияя на реакции эпителия и иммунных клеток в кишечнике или системный иммунный ответ. Все более становится очевидным, что ОГМ также влияют на траекторию когнитивного и физического развития ребенка. В тех случаях, когда ГВ невозможно, важное значение приобретает доступность обогащенных детских смесей, имитирующих функциональные свойства ГМ. Клинические исследования уже несколько лет назад показали безопасность и хорошую переносимость таких детских молочных смесей, и более того, например, смесь с 2 ОГМ (2’FL, LNnT) продемонстрировала положительное влияние в отношении снижения риска развития заболеваний нижних дыхательных путей. В настоящее время доступна детская молочная смесь, обогащенная 5 ОГМ (2’FL, 3’SL, 6’SL, LNT, DFL). В ходе рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования была показана способность смеси из 5 ОГМ стимулировать развитие КМБ у детей на ИВ, увеличивая содержание Bifidobacterium, положительно влиять на иммунный ответ, барьерную функцию кишечника. По мере появления новых научных данных становится все более понятным важное влияние ОГМ на здоровье ребенка, во многом зависящее от их уникальной структуры, открываются новые возможности использования этих компонентов у детей на ИВ.

Финансирование: Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов: Доготарь О.С. является сотрудником ООО «Нестле Россия».

Информация о соавторах:

Доготарь Олеся Сергеевна, научный советник ООО «Нестле Россия»